Inoltre, enormi pezzi del genoma sono costituiti da misteriose entità simili a virus chiamate retrotransposoni, pezzi di DNA egoistico che sembrano non avere altra funzione se non quella di fare copie di sé stessi. Questi rappresentano non meno del 34 per cento del nostro genoma.
Nel complesso, i componenti simili ai virus del genoma umano rappresentano quasi la metà del nostro DNA. Questo una volta sarebbe stato respinto come semplice "DNA spazzatura", ma ora sappiamo che alcuni di essi svolgono un ruolo critico nella nostra biologia. Per quanto riguarda le origini e la funzione dei rimanenti geni, semplicemente non ne sappiamo ancora nulla.
Il genoma umano ci presenta quindi un paradosso. Come nasce questo DNA virale? Che ruolo ha giocato nella nostra evoluzione, e cosa sta facendo per la nostra fisiologia? Per rispondere a queste domande dobbiamo destrutturare le origini del genoma umano - una storia più fantastica di qualsiasi cosa avessimo immaginato in precedenza, con i virus che giocano un ruolo più importante di quanto ci si possa aspettare.
Circa 15 anni fa, quando stavo facendo ricerche per il mio libro, Virus X, sono giunto alla conclusione che c'era molto più da scoprire riguardo ai virus di quello che si credesse. I virus sono spesso associati a piaghe - epidemie accompagnate da una grande mortalità, come il vaiolo, l'influenza e l'AIDS. Ho proposto che i virus della peste interagiscano anche con i loro ospiti in modo più sottile, attraverso la simbiosi, con importanti implicazioni per l'evoluzione dei loro ospiti. Oggi abbiamo sempre più prove che questa è la prova vera e schiacciante che i virus hanno cambiato significativamente l'evoluzione umana. (New Scientist, 30 Agosto 2008, p 38)
La simbiosi è stata definita dal botanico Anton de Bary nel 1878 come la convivenza di organismi diversi. I partner sono conosciuti come simbiotici e la somma della partnership come l'olobionte. I tipi di relazioni simbiotiche includono il parassitismo, in cui un partner beneficia a scapito dell'altro, il commensalismo, in cui un partner beneficia senza danneggiare l'altro, e il mutualismo, in cui entrambi i partner beneficiano.
Le relazioni simboliche hanno implicazioni evolutive per l'olobionte. Sebbene la selezione operi ancora sui simbionti a livello individuale, poiché si riproducono in modo indipendente, essa opera anche a livello di partnership. Questo è più chiaramente visibile nei mutualismi di impollinazione che coinvolgono colibrì e fiori, dove la struttura del fiore e del disegno di legge hanno co-evoluzione per ospitare l'altro e fare una misura perfetta. Quando la simbiosi si traduce in tale cambiamento evolutivo è noto come simbiogenesi.
Virus come partner
La simbiosi funziona a molti livelli diversi di organizzazione biologica. Ad un'estremità dello spettro c'è il semplice scambio di metaboliti. Le associazioni micorriziche tra radici delle piante e funghi, che forniscono alla pianta minerali e ai funghi zuccheri, ne sono un buon esempio. All'altra estremità ci sono simbiosi comportamentali caratterizzate da stazioni di pulizia dove i predatori marini si allineano per farsi pulire la bocca piena di parassiti e detriti da pesci e gamberi.
La simbiosi può operare anche ad un livello genetico, con dei partner che condividono dei geni. Un esempio ci viene dalla lumaca di mare che trae energia dal sole Elysia chlorotica, che estrae cloroplasti dall'alga di cui si nutre e li trasferisce alle cellule dell'intestino dove forniscono nutrienti alla lumaca. Il genoma della lumaca contiene anche geni trasferiti dall'alga, senza i quali i cloroplasti non potrebbero funzionare. Il genoma della lumaca può quindi essere visto come un olobionte di geni della lumaca e di geni algali.
Questo concetto di simbiosi genetica è fondamentale per rispondere alla nostra domanda sull'origine del genoma umano, perché si applica anche ai virus e ai loro ospiti. I virus sono parassiti obbligati. Possono riprodursi solo all'interno delle cellule del loro ospite, quindi il loro ciclo di vita comporta la formazione di una partnership intima. Quindi, secondo la definizione di de Bary, le interazioni virus-ospite sono simbiotiche.
Per molti virus, come l'influenza, questo rapporto è parassitario e temporaneo. Ma alcuni causano infezioni persistenti, con il virus che non lascia mai l'ospite. Tale associazione a lungo termine cambia la natura della simbiosi, rendendo probabile l'evoluzione del mutualismo. A questo processo spesso segue una progressione riconoscibile che ho definito "simbiosi aggressiva".
Un esempio di simbiosi aggressiva è l'epidemia di mixomatosi nei conigli australiani avvenuta negli anni '50. Il coniglio europeo è stato introdotto in Australia nel 1859 come fonte di cibo. In mancanza di predatori naturali, la popolazione è esplosa, portando alla distruzione diffusa dei pascoli agricoli. Nel 1950, i conigli infettati dal virus myxoma sono stati deliberatamente rilasciati nell'ambiente naturale. Nel giro di tre mesi, il 99,8 per cento dei conigli dell'Australia sudorientale sono morti.
Sebbene l'epidemia di mixomatosi non sia stata pianificata come esperimento evolutivo, ha avuto conseguenze evolutive. L'ospite naturale del virus del mixoma è il coniglio brasiliano, nel quale è un partner persistente che causa solo lievi inestetismi cutanei. Lo stesso vale ora per i conigli in Australia. Nel corso dell'epidemia il virus è stato selezionato per i conigli con una variante genetica minoritaria in grado di sopravvivere all'infezione. L'abbattimento della peste è stato seguito dalla co-evoluzione, e oggi coniglio e virus coesistono in un mutualismo in gran parte non patogeno.
Immaginate ora un virus della peste che attacca una precoce popolazione umana in Africa. L'epidemia avrebbe seguito una traiettoria simile, con l'abbattimento della peste seguita da un periodo di co-evoluzione dei sopravvissuti e del virus. Ci sono prove che questo sia accaduto ripetutamente durante la nostra evoluzione, anche se quando, e attraverso quali agenti infettivi, è sconosciuto (Proceedings of the National Academy of Sciences, vol 99, p 11748).
Ancora oggi le malattie virali stanno cambiando il corso dell'evoluzione umana. Sebbene l'effetto di abbattimento della peste sia mitigato dall'intervento medico nella pandemia di AIDS, osserviamo comunque una pressione di selezione sia sugli esseri umani che sui virus. Ad esempio, il gene umano HLA-B svolge un ruolo importante nella risposta all'infezione da HIV-1 e diverse varianti sono fortemente associate al tasso di progressione dell'AIDS. È quindi probabile che diversi alleli HLA-B impongano una pressione di selezione sull'HIV-1, mentre le frequenze del gene HLA-B nella popolazione sono probabilmente influenzate dall'HIV. (Nature, vol 432, p 769). Questa è la simbiogenesi in azione.
Come ci fa avvicinare alla comprensione della composizione del genoma umano? L'HIV-1 è un retrovirus, una classe di virus dell'RNA che converte il suo genoma dell'RNA in DNA prima di impiantarlo nei cromosomi ospiti. Questo processo, noto come endogenizzazione, converte un virus infettivo in un retrovirus endogeno non infettivo. (ERV). Nell'uomo, gli ERV vengono chiamati HERV.
Germi invasori
L'endogenizzazione permette ai retrovirus di portare la simbiosi genetica a un nuovo livello. Di solito si tratta di un'estensione del normale processo infettivo, quando un retrovirus infetta un globulide, come un linfocita. Ma se il virus viene incorporato in un cromosoma nella linea germinale dell'ospite (sperma o uovo), può diventare parte del genoma delle generazioni future.
Tale endogenizzazione della linea germinale è avvenuta ripetutamente nel nostro stesso lignaggio - è la fonte di tutto quel DNA virale nel nostro genoma. Il genoma umano contiene migliaia di HERV da 30 a 50 famiglie diverse, ritenute l'eredità di epidemie nel corso della nostra storia evolutiva. Potremmo fermarci a considerare che siamo i discendenti dei sopravvissuti di una straziante, seppure brutalmente creativa, serie di epidemie virali.
L'endogenizzazione è in atto in un'epidemia retrovirale che si sta diffondendo tra i koala in Australia. Il retrovirus, KoRv, è apparso circa 100 anni fa e si è già diffuso attraverso il 75% dell'area di distribuzione del koala, abbattendo animali su larga scala e invadendo contemporaneamente la linea germinale dei sopravvissuti.
I retrovirus non hanno il monopolio dell'endogenizzazione. All'inizio di questo mese i ricercatori hanno riferito di aver trovato geni di un bornavirus nei genomi di diversi mammiferi, compresi gli esseri umani, ed è la prima volta che un virus non appartenente alla classe dei retrovirus è stato identificato in un genoma animale. Il virus sembra essere entrato nella linea germinale di un antenato di mammifero circa 40 milioni di anni fa (Nature, vol 463, p 84). Si prevedono molte altre scoperte di questo tipo, che forse spiegheranno l'origine di quella misteriosa metà del genoma.
La capacità dei virus di unirsi, genoma-a-genoma, con i loro ospiti ha un chiaro significato evolutivo. Per l'ospite, significa nuovo materiale per l'evoluzione. Se un virus introduce un gene utile, la selezione naturale agisce su di esso e, come una nuova mutazione benefica, può diffondersi nella popolazione.
Un gene virale potrebbe davvero essere utile a un mammifero? Non scommetteteci a sfavore. I retrovirus hanno subito una lunga relazione co-evolutiva con i loro ospiti, durante la quale hanno sviluppato la capacità di manipolare le difese dell'ospite per i propri fini. Possiamo quindi aspettarci che i geni dei virus che infettano gli esseri umani siano compatibili con la biologia umana.
Ciò vale anche per il loro DNA di regolazione. Un virus che si integra nella linea germinale porta non solo i propri geni, ma anche le regioni di regolamentazione che controllano tali geni. I genomi virali sono registrati per regioni note come lunghe ripetizioni terminali (LTR), che contengono una serie di sequenze in grado di controllare non solo i geni virali, ma anche quelli ospiti. Molti LTR contengono, ad esempio, siti di attacco per ormoni ospiti, che probabilmente si sono evoluti per consentire al virus di manipolare le difese dell'ospite.
Spesso i retrovirus si endogenerano ripetutamente nel genoma dell'ospite, determinando un accumulo graduale di qualsiasi sostanza fino a 1000 ERV. Ogni integrazione offre il potenziale dell'evoluzione simbiogenetica.
Una volta che un ERV è stabilito nel genoma, la selezione naturale agirà su di esso, diserbando i geni virali o sequenze di regolazione che compromettono la sopravvivenza dell'ospite, ignorando quelli che non reagiscono, e selezionando positivamente quelli rari che migliorano la sopravvivenza.
La maggior parte delle integrazioni ERV saranno negative o non avranno alcun effetto. Il genoma umano è disseminato dei resti decaduti di tali integrazioni, spesso ridotti a frammenti, o anche a solitari LTR. Ciò può spiegare l'origine dei retrotrasposoni. Questi sono disponibili in due tipi: elementi ripetitivi intercalati lunghi e corti (LINEs e SINEs), e ora sembra probabile che siano frammenti fortemente degradati di virus antichi.
Per quanto riguarda la selezione positiva, essa può essere facilmente confermata ricercando geni virali o sequenze di regolazione che siano stati conservati e diventino parte integrante del genoma umano. Ora conosciamo molte di queste sequenze.
Il primo ad essere scoperto è il resto di un retrovirus che ha invaso il genoma dei primati poco meno di 40 milioni di anni fa e ha dato origine alla cosiddetta famiglia W di ERV. Il genoma umano ha circa 650 integrazioni di questo tipo. Uno di questi, sul cromosoma 7, contiene un gene chiamato syncytin-1, che codifica per una proteina originariamente utilizzata nella busta del virus, ma che ora è fondamentale per il funzionamento della placenta umana. L'espressione di syncytin-1 è controllata da due LTR, uno derivato dal virus originale e l'altro da un diverso retrovirus chiamato MaLR. Così abbiamo un'unità genetica virale quintessenziale che svolge un ruolo di vitale importanza nella biologia umana.
Virus geni
Ci sono molti altri esempi. Un altro gene che produce una proteina vitale per la costruzione della placenta, il syncytin-2, è anch'esso derivato da un virus, e almeno altri sei geni virali contribuiscono alla normale funzione placentare, anche se i loro ruoli precisi sono poco conosciuti.
Vi sono anche prove timide che gli HERV svolgono un ruolo significativo nello sviluppo embrionale. L'embrione umano in fase di sviluppo esprime i geni e le sequenze di controllo di due classi di HERV in grandi quantità, anche se le loro funzioni non sono note. (Virology, vol 297, p 220). Inoltre, interrompere l'azione dei retrotransposoni LINE con la somministrazione del farmaco nevirapina provoca un arresto irreversibile nello sviluppo di embrioni di topo, suggerendo che le LINE sono in qualche modo critici per lo sviluppo precoce nei mammiferi. (Systems Biology in Reproductive Medicine, vol 54, p 11).
Sembra inoltre che gli HERV svolgano un ruolo importante nella fisiologia cellulare normale. L'analisi dell'espressione genica nel cervello suggerisce che molte diverse famiglie di HERV partecipano alle normali funzioni cerebrali. Syncytin-1 e syncytin-2, per esempio, sono ampiamente espressi nel cervello adulto, anche se le loro funzioni devono ancora essere esplorate.
Altri gruppi di ricerca hanno rilevato che il 25% delle sequenze di regolazione umane contiene elementi virali, il che induce a ritenere che gli HERV apportino un contributo importante alla regolazione dei geni. (Trends in Genetics, vol 19, p 68). A sostegno di ciò, HERV LTRs hanno dimostrato di essere coinvolti nella trascrizione di proteine importanti. Ad esempio, il gene della beta-globina, che codifica per uno dei componenti proteici dell'emoglobina, è in parte sotto il controllo di un SLP derivato da un retrovirus.
La risposta al nostro paradosso è ormai chiara: il genoma umano si è evoluto come un'unione olobiontica di vertebrati e virus. Non sorprende che i ricercatori che hanno fatto queste scoperte chiedano ora un progetto su larga scala per valutare il contributo dei virus alla nostra biologia. (BMC Genomics, vol 9, p 354).
È anche probabile che questo "virologismo" continui ancora oggi. L'HIV appartiene a un gruppo di retrovirus chiamati lentivirus. Fino a poco tempo fa i virologi pensavano che i lentivirus non si fossero endogenizzati, ma ora sappiamo che sono entrati nelle linee germinali dei conigli e dei lemuri topo grigi. Ciò suggerisce che l'HIV-1 potrebbe avere il potenziale di entrare nella linea germinale umana.(Proceedings of the National Academy of Sciences, vol 104, p 6261 and vol 105, p 20362), forse prendendo la nostra evoluzione in direzioni nuove e inaspettate. È una piaga per noi - ma potrebbe essere vitale per la biologia dei nostri discendenti.
Frank Ryan è uno scrittore, medico e biologo con sede a Sheffield, Regno Unito. Il suo libro Virolution è pubblicato dalla HarperCollins. È autore di una serie di cinque articoli di recensione sull'impatto della simbiosi virale sulla genetica medica, pubblicati nella rivista Journal of the Royal Society of Medicine (vol 102, p 272, p 324, p 415, p 474 and p 530),
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